TẤT CẢ NHỮNG GÌ CẦN BIẾT VỀ BỆNH TAN MÁU BẨM SINH – THALASSEMIA

Tan máu bẩm sinh (còn được gọi là bệnh Thalassemia), là một bệnh lý huyết học di truyền liên quan đến sự bất thường của hemoglobin (một cấu trúc protein trong hồng cầu có chức năng vận chuyển oxy). Ở bệnh nhân thalassemia, các hồng cầu bị phá hủy quá mức dẫn đến tình trạng thiếu máu.

Thalassemia là một bệnh di truyền dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, thalassemia gây ra những hậu quả nghiêm trọng đến giống nòi, ảnh hưởng đến cuộc sống của bệnh nhân và cả cộng đồng.

DỊCH TỄ

Việt Nam nằm trong vùng trũng trên bản đồ Thalassemia thế giới.

Theo thống kê của Liên đoàn thalassemia Thế giới, toàn cầu có khoảng 1,7% dân số mang gen, mỗi năm có khoảng 60.000 trẻ mới sinh ra mắc bệnh. Hiện nay, ở Việt Nam có khoảng trên 12 triệu người mang gen bệnh thalassemia và có trên 20.000 người bệnh mức độ nặng cần phải điều trị cả đời. Mỗi năm có thêm khoảng 8.000 trẻ em sinh ra bị bệnh thalassemia, trong đó có khoảng 25% trẻ bị bệnh mức độ nặng hoặc trẻ không thể ra đời do phù thai. Theo ước tính, mỗi năm, cả nước cần có trên 2.000 tỷ đồng để cho tất cả bệnh nhân có thể được điều trị tối thiểu và cần có khoảng 500.000 đơn vị máu an toàn, đặt ra một gánh nặng lớn cho gia đình và xã hội.

BỆNH HỌC VÀ PHÂN LOẠI BỆNH TAN MÁU BẨM SINH THALASSEMIA 

Thông thường, phần lớn hemoglobin trưởng thành (HbA) bao gồm bốn chuỗi protein, hai chuỗi α và hai chuỗi β- globin được sắp xếp thành một phức hợp (α2β2). Thành phần cụ thể của hemoglobin ở người bình thường được cho như bên dưới:

Chuỗi β globin được mã hóa bởi một gen duy nhất (HBB) trên nhiễm sắc thể 11; chuỗi α globin được mã hóa bởi hai gen liên kết chặt chẽ trên nhiễm sắc thể 16 (HBA1 và HBA2). Do ở một người bình thường mỗi nhiễm sắc thể tồn tại thành cặp, sẽ có hai locus mã hóa chuỗi β và bốn locus mã hóa chuỗi α

Việc mất một trong các loci gen α có tỷ lệ cao ở những người gốc Phi hoặc châu Á, khiến họ có nhiều khả năng mắc bệnh α-thalassemia. β-Thalassemias là một trong những dạng bệnh di truyền do gen lặn phổ biến nhất, có tỉ lệ cao ở Địa Trung Hải, Đông Nam Á, Ấn Độ cận lục địa.

Các dạng bệnh thalassemias được phân loại theo chuỗi nào của phân tử hemoglobin bị ảnh hưởng. Trong α-thalassemias, việc sản xuất chuỗi α globin bị ảnh hưởng, trong khi ở β-thalassemia, việc sản xuất chuỗi β-globin bị ảnh hưởng.

Alpha-thalassemia

Alpha-thalassemia (α-thalassemia) có hai dạng có ý nghĩa lâm sàng: hội chứng hemoglobin Bart hydrops thai nhi (Hb Bart), xảy ra khi mất cả bốn luci gen α-globin; và bệnh hemoglobin H (HbH), thường xuyên nhất là do mất ba gen α-globin.

Vì chuỗi α có ở hemoglobin của cả thai nhi và người trưởng thành, khuyết tật trong tổng hợp chuỗi α ảnh hưởng tới sự sản xuất hemoglobin của thai nhi và đời sống sau này. Do giảm tổng hợp chuỗi α trong thai kỳ dẫn đến sự hình thành 4 chuỗi γ. Ở người lớn, khiếm khuyết ở các chuỗi α hình thành hemoglobin có 4 chuỗi β (HbH) và khó hình thành HbA2 (α2δ2).

  • Hội chứng Hb Bart, dạng nặng hơn, có đặc trưng là phù nề thai nhi, tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim, và thiếu máu giảm hồng cầu nghiêm trọng dù không phải do bất đồng nhóm máu ABO hoặc Rh. Các đặc điểm lâm sàng khác bao gồm gan lách to, tạo huyết ngoài tủy, tràn dịch não, các khuyết tật về tim và niệu sinh dục. Hậu quả thường là sảy thai hoặc tử vong giai đoạn sơ sinh.
  • Bệnh HbH được đặc trưng bởi thiếu máu tán huyết giảm sắc do hồng cầu nhỏ, thiếu máu lách, vàng da nhẹ và đôi khi biến dạng xương. Bệnh nhân mắc bệnh HbH có thể phát sinh cả sỏi mật và trải qua các đợt tan máu cấp tính.

Tình trạng thiếu máu xảy ra cũng là do thời gian tồn tại của tế bào hồng cầu bị rút ngắn: phức hợp 4 chuỗi beta globin (HbH) có thể kết lắng và hình thành các thể vùi làm phá hủy màng tế bào hồng cầu. Vì Hb Barts (γ4) ổn định hơn HbH (β4), nên nó không dễ dàng hình thành thể vùi. Tuy nhiên, cả Hb Barts và HbH cho thấy không có tương tác heme-heme và không có ái lực oxy cao. Do đó, các phức hợp này mang oxy rất kém, dẫn đến thiếu oxy cho cơ thể.

Để đáp ứng với sự thiếu hụt oxy do thiếu máu gây ra, tủy loạn sản phì đại, dẫn đến tạo hồng cầu ngoài tủy ở xương, gan và lách. Quá trình tạo hồng cầu này làm phát sinh dị tật xương và gãy xương, thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu folate và tăng axit uric máu với bệnh gút.

Có nhiều đột biến khác nhau dẫn đến tình trạng giảm/mất sản sinh chuỗi α-globin, đột biến có thể là mất đoạn hoặc không phải do mất đoạn. Ví dụ, một số đột biến mất đoạn nhiễm sắc thể, phổ biến như 3.7 và 4.2 gây thiếu máu α-thalassemia nhẹ; một số đột biến khác (-20.5, MED, THAI, FIL) nghiêm trọng hơn gây HbH hoặc Hb Barts. Danh sách các đột biến phổ biến được liệt kê bên dưới để các bạn tiện tra cứu nếu có làm xét nghiệm[link].

Một số đột biến dẫn đến bất thường trong chuỗi alpha-globin có thể gây bệnh tan máu bẩm sinh

Beta-thalassemia

Beta-thalassemia (β-thalassemia) được đặc trưng bởi sự giảm (β+) hoặc mất (β0) tổng hợp chuỗi beta globin dẫn đến thiếu máu tán huyết giảm sắc, phết máu ngoại vi bất thường với các tế bào hồng cầu có nhân và giảm lượng hemoglobin A (HbA) khi phân tích huyết sắc tố. Có ba mức độ lâm sàng của bệnh β-thalassemia với mức độ nghiêm trọng tăng dần là người lành mang gen beta-thalassemia, β-thalassemia trung gian (intermedia) và β-thalassemia nặng (major, thiếu máu Cooley hay thiếu máu phụ thuộc truyền máu).

Mức độ nghiêm trọng lâm sàng của β-thalassemia có liên quan đến mức độ mất cân bằng giữa chuỗi α-globin  và các chuỗi globin còn lại (β và γ). Trong các tế bào tiền thân hồng cầu, khi các chuỗi β-globin bị giảm hoặc không có, các chuỗi α không được lắp ghép thành hemoglobin hoàn chỉnh và dẫn đến tổn thương màng tế bào và chết tế bào (tạo hồng cầu không hiệu quả).

  • Những người bị bệnh β-thalassemia thể nặng bị thiếu máu nặng và gan lách to; thông thường sẽ cần đến chăm sóc y tế trong hai năm đầu đời. Nếu không được điều trị, những đứa trẻ bị ảnh hưởng nặng nề đến phát triển và rút ngắn tuổi thọ. Điều trị bằng chương trình truyền máu và liệu pháp thải sắt thường xuyên, nhằm giảm quá tải sắt truyền máu, cho phép tăng trưởng và phát triển bình thường và có thể cải thiện tiên lượng tổng thể.
  • Những người bị bệnh β-thalassemia trung gian biểu hiện muộn hơn và bị thiếu máu nhẹ hơn mà không cần điều trị thường xuyên bằng truyền máu. Những cá nhân này có nguy cơ bị quá tải sắt thứ phát do tăng hấp thu sắt ở ruột do do hồng cầu không hiệu quả.

Các đột biến gây ra bất thường trong quá trình sản sinh chuỗi β-globin bao gồm thay thế từng nucleotide, chèn hoặc xóa đoạn nhỏ trong gen hoặc các vùng gần gen. Các đột biến này có thể xuất hiện và ảnh hưởng đến các quá trình chức năng của gen: từ phiên mã, cải biến sau phiên mã đến dịch mã phân tử ARN thông tin. Một số đột biến gây β-thalassemia phổ biến ở Đông Nam Á như IVS1-1 (G → T), CD19 (AAC → AGC), CD26 (GAG → AAG),  CD41/42 –TTCT, CD95 +A. Danh sách một số đột biến và hệ quả như hình dưới để các bạn tiện tra cứu nếu có làm xét nghiệm[link].

Một số đột biến dẫn đến bất thường trong chuỗi  beta-globin có thể gây bệnh tan máu bẩm sinh

Bệnh hemogobin E β-THALASSEMIA

Hemoglobin E (HbE) là một biến thể cấu trúc của hemoglobin cực kỳ phổ biến, xảy ra ở tần số cao trên nhiều quốc gia châu Á. Nó là một biến thể β-hemoglobin, được sản xuất với tốc độ thấp hơn một chút và do đó có kiểu hình của dạng β thalassemia nhẹ. Sự tương tác của nó với các dạng khác nhau của bệnh α-thalassemia dẫn đến một loạt các rối loạn lâm sàng, trong khi đó đồng thời với thalassemia, một tình trạng gọi là hemoglobin E β-thalassemia, cho đến nay là nặng phổ biến nhất của bệnh β-thalassemia ở châu Á và trên toàn cầu, chiếm khoảng 50% các dạng β-thalassemia nghiêm trọng.

CƠ CHẾ DI TRUYỀN BỆNH

Nói chung, bệnh tan máu bẩm sinh thalassemia là bệnh di truyền dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường; xác suất con nhận các gen globin đột biến từ bố mẹ phụ thuộc vào trạng thái mang gen/bệnh của bố và mẹ (như hình minh họa).

Cơ chế di truyền bệnh tan máu bẩm sinh sang con cái

Tuy nhiên, sự di truyền bệnh này thực tế tương đối phức tạp vì nhiều gen có liên quan đến việc tổng hợp hemoglobin. Như đã nói ở trên, có 1 locus gen (tương đương 2 bản sao của gen) quy định tổng hợp chuỗi β-globin và 2 locus gen (tương đương 4 bản sao của gen) quy định cho chuỗi α-globin, hơn nữa có nhiều dạng đột biến với mức độ nghiêm trọng khác nhau liên quan đến các gen này.

Ví dụ, con nhận được một đột biến IVS2-884 trên gen β-globin từ bố và một đột biến αIVS1α/αα trên gen α-globin từ mẹ, theo lý thuyết trên con sẽ biểu hiện bệnh thalassemia; thực tế cả hai đột biến này đều là các đột biến “nhẹ” và biểu hiện lâm sàng không đáng lo ngại. Điều quan trọng cần làm là biết chính xác bố mẹ mang những đột biến nào (trước khi sinh con), hoặc xét nghiệm công thức hemoglobin để biết con có bị thalassemia hay không, nặng hay nhẹ (sau khi sinh con).

HẬU QUẢ VÀ BIẾN CHỨNG CỦA BỆNH THALASSEMIA

Bệnh nhân thalassemia thường có một số dấu hiệu chung như:

  • Thường xuyên mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt; thở khó khi hoạt động mạnh
  • Vàng mắt, vàng da, nước tiểu sẫm màu
  • Chậm phát triển

Bệnh thalassemia có triệu chứng gì?

α-Thalassemia

  • Thể nhẹ: có thể không bị hoặc chỉ bị thiếu máu nhẹ; thường không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt. Triệu chứng có thể trở nên rõ ràng hơn vào các thời kỳ cơ thể tăng nhu cầu máu như mang thai, hành kinh hoặc xuất hiện các bệnh lý về máu khác.
  • Bệnh HbH: vàng da, gan lách phì đại, biến dạng xương má, trán, hàm.
  • Bệnh Hb Barts: đa số trẻ mắc α-thalassemia thể nặng Hb Barts đều chết ngay khi sinh hoặc trong thai kỳ.

β-Thalassemia

  • Thể nhẹ: từ bình thường đến thiếu máu nhẹ.
  • Thể trung gian: có các triệu chứng tương tự như thể nặng nhưng ít trầm trọng hơn và xuất hiện muộn hơn, thường rõ ràng khi trẻ trên 6 tuổi. Nếu phát hiện, thể trung gian cũng thể gây ra các biến chứng.
  • Thể nặng: thường biện hiện ngay sau khi sinh, thường phải phụ thuộc truyền máu suốt đời, nhất là 2 năm đầu đời. Có thể có tình trạng vàng da, mắt; lách to; thường xuyên bị nhiễm trùng.

Nếu được truyền máu đầy đủ, trẻ có thể phát triển được đến giai đoạn thiếu niên hoặc thanh niên, nhưng sẽ xuất hiện các biến chứng khác:

  • Quá tải sắt. Sắt là một thành phần liên kết với nhân Heme để tạo thành phân tử hemoglobin hoàn chỉnh (xem lại hình phía trên). Khi hồng cầu chết, sắt sẽ được chuyển đến gan, lách, tủy để phục vụ cho việc sinh hồng cầu mới. Ở bệnh tan máu bẩm sinh, hồng cầu có tuổi thọ ngắn, dễ vỡ, dẫn đến quá nhiều sắt trong cơ thể. Điều này càng trầm trọng hơn ở bệnh nhân truyền máu thường xuyên. Quá nhiều chất sắt có thể dẫn đến ứ đọng trong các cơ quan (tụy, gan, tuyến yên, tim…), gây xơ hóa và suy tạng.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *