Bệnh Fabry là gì?

Bệnh Fabry là một rối loạn di truyền hiếm gặp trong đó gen mã hóa cho enzyme gọi là alpha-galactosidase A (alpha-GAL) nằm trên nhiễm sắc thể X bị đột biến. Enzyme alpha-GAL có chức năng phân hủy sphingolipid, một chất giống chất béo, và ngăn chúng tích tụ trong mạch máu và mô của cơ thể. Các hợp chất này tích tụ trong lysosome – có trong các tế bào và tất cả các cơ quan – theo thời gian và gây hại. Bệnh dẫn đến sự tích tụ dần dần của globotriaosylceramide trong lysosome do thiếu hụt enzyme α-galactosidase A. Bệnh liên quan đến nhiều cơ quan, chủ yếu là hệ thống thận, tim và mạch máu não.

Bệnh Fabry được coi là bệnh rối loạn trữ lysosome và cũng là bệnh sphingolipidosis(một rối loạn được phân loại theo sự tích tụ lipid có hại của cơ thể).

Những tên gọi khác của tình trạng này là:

• Thiếu hụt Alpha-galactosidase A
• Bệnh Anderson-Fabry
• Bệnh thiếu hụt alpha-galactosidase A
• Angiokeratoma corporis khuếch tán
• U mạch máu lan tỏa
• Thiếu hụt Ceramide trihexosidase
• Thiếu hụt GLA

Phân loại bệnh Fabry

Các loại bệnh Fabry phản ánh độ tuổi khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện. Các loại bao gồm:

Bệnh Fabry cổ điển

Các triệu chứng của bệnh Fabry cổ điển xuất hiện trong thời thơ ấu hoặc tuổi thiếu niên. Một triệu chứng phổ biến của bệnh — cảm giác đau rát ở tay và chân — có thể nhận thấy sớm nhất là từ năm 2 tuổi. Các triệu chứng trở nên tồi tệ hơn theo thời gian.

Bệnh Fabry không điển hình

Những người mắc bệnh Fabry không điển hình thường khởi phát muộn, không có triệu chứng cho đến khi họ ở độ tuổi 30 trở lên. Dấu hiệu đầu tiên của vấn đề có thể là suy thận hoặc bệnh tim.

Bệnh Fabry phổ biến như thế nào?

Nam giới bị ảnh hưởng nhiều hơn, mặc dù dạng nhẹ hơn và thay đổi nhiều hơn thường gặp ở nữ giới.

• Khoảng 1 trong 40,000 nam giới có nguy cơ mắc bệnh Fabry cổ điển.
• Đối với bệnh Fabry không điển hình, tỉ lệ mắc bệnh là khoảng 1/5000 nam giới.

Triệu chứng của bệnh Fabry

Các triệu chứng của bệnh Fabry khác nhau tùy thuộc vào loại. Một số triệu chứng nhẹ và có thể không xuất hiện cho đến khi về già.

Độ tuổi phát triển các triệu chứng, cũng như các triệu chứng cụ thể, có thể khác nhau tùy thuộc vào loại bệnh Fabry.

Trong bệnh Fabry cổ điển, các triệu chứng sớm nhất xuất hiện trong thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên và theo sau một quá trình tiến triển có thể dự đoán được của các triệu chứng và biểu hiện trong suốt cuộc đời của một người. Tuy nhiên, những người mắc bệnh Fabry có thể không phát triển tất cả các triệu chứng này.

Các dấu hiệu ban đầu của bệnh Fabry bao gồm đau dây thần kinh ở tay và chân, và các đốm đen nhỏ trên da, được gọi là u mạch sừng hóa. Các biểu hiện muộn hơn có thể liên quan đến hệ thần kinh, giảm khả năng đổ mồ hôi, tim và thận. Một số cá nhân có dạng bệnh Fabry không điển hình trong đó các triệu chứng không xuất hiện cho đến tận sau này trong cuộc đời và liên quan đến ít cơ quan hơn.

Các triệu chứng ở giai đoạn tuổi thơ, tiền thiếu niên và thiếu niên

• Đau, tê hoặc nóng rát ở tay hoặc chân
• Giãn mạch, hoặc “mạch máu mạng nhện” trên tai hoặc mắt
• Các đốm nhỏ, sẫm màu trên da (angiokeratoma), thường ở giữa hông và đầu gối
• Các vấn đề về đường tiêu hóa giống với hội chứng ruột kích thích, với đau bụng, chuột rút và đi ngoài thường xuyên
• Đục giác mạc của mắt, hay còn gọi là loạn dưỡng giác mạc, có thể được bác sĩ nhãn khoa phát hiện và thường không làm suy giảm thị lực
• Mí mắt trên sưng húp
• Hiện tượng Raynaud

Các triệu chứng ở giai đoạn tuổi thanh niên

• Các mạch máu giãn nở lớn hơn
• Nhiều u mạch sừng hóa hơn, hoặc các đốm đen nhỏ trên da
• Giảm khả năng đổ mồ hôi và khó điều chỉnh nhiệt độ cơ thể
• Phù bạch huyết, hoặc sưng ở bàn chân và chân

Các triệu chứng ở giai đoạn tuổi trưởng thành, tuổi trung niên

• Bệnh tim, loạn nhịp tim và các vấn đề về van hai lá
• Bệnh thận
• Đột quỵ
• Các triệu chứng giống như bệnh đa xơ cứng, tức là các triệu chứng của hệ thần kinh không đồng đều

Theo thời gian, bệnh Fabry có thể dẫn đến tình trạng tim được gọi là bệnh cơ tim hạn chế, trong đó cơ tim phát triển một loại cứng bất thường. Trong khi cơ tim cứng vẫn có thể co bóp hoặc co bóp bình thường và do đó có thể bơm máu, thì nó ngày càng không thể thư giãn hoàn toàn trong giai đoạn tâm trương hoặc giai đoạn làm đầy của nhịp tim. Tình trạng làm đầy hạn chế của tim, tạo nên tên gọi của tình trạng này, khiến máu chảy ngược khi cố gắng đi vào tâm thất, có thể gây tắc nghẽn ở phổi và các cơ quan khác.

Khi bệnh nhân mắc bệnh Fabry già đi, tổn thương các mạch máu nhỏ cũng có thể gây ra các vấn đề khác như suy giảm chức năng thận. Bệnh Fabry cũng có thể gây ra vấn đề ở hệ thần kinh được gọi là rối loạn chức năng tự chủ. Những vấn đề về hệ thần kinh tự chủ này, nói riêng, là nguyên nhân gây ra tình trạng khó điều chỉnh nhiệt độ cơ thể và không thể đổ mồ hôi mà một số người mắc bệnh Fabry gặp phải.

Triệu chứng của bệnh Fabry ở phụ nữ

Phụ nữ có thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng như nam giới, nhưng do bệnh Fabry có đặc điểm di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X nên nam giới thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn nữ giới.

Phụ nữ có một nhiễm sắc thể X bị ảnh hưởng có thể là người mang bệnh không có triệu chứng hoặc có thể phát triển các triệu chứng, trong trường hợp đó, các triệu chứng thường thay đổi nhiều hơn so với nam giới mắc bệnh Fabry cổ điển. Lưu ý, có báo cáo rằng phụ nữ mắc bệnh Fabry thường có thể bị chẩn đoán nhầm là mắc bệnh lupus hoặc các tình trạng bệnh khác.

Trong những trường hợp nghiêm trọng hơn, phụ nữ có thể mắc “hội chứng Fabry điển hình”, được cho là xảy ra khi nhiễm sắc thể X bình thường bị bất hoạt ngẫu nhiên trong các tế bào bị ảnh hưởng.

Các triệu chứng khác

Những người mắc bệnh Fabry cổ điển có thể có các triệu chứng khác, bao gồm các triệu chứng về phổi, viêm phế quản mãn tính, thở khò khè hoặc khó thở.

Họ cũng có thể gặp các vấn đề về khoáng hóa xương, bao gồm loãng xương giai đoạn 1 (osteopenia) hoặc loãng xương giai đoạn 2 (osteoporosis).

Đau lưng chủ yếu ở vùng thận đã được mô tả.

Tiếng ù tai hoặc ù tai và chóng mặt có thể xảy ra ở những người mắc hội chứng Fabry.

Các bệnh về tâm thần, chẳng hạn như trầm cảm, lo âu và mệt mỏi mãn tính, cũng rất phổ biến.

Biến chứng của bệnh Fabry

Chất béo tích tụ nhiều năm có thể gây tổn thương mạch máu và dẫn đến các vấn đề đe dọa tính mạng, bao gồm:

• Các vấn đề về tim, bao gồm loạn nhịp tim, đau tim, phì đại tim và suy tim.
• Suy thận.
• Tổn thương thần kinh ( bệnh thần kinh ngoại biên ).
• Đột quỵ, bao gồm cả các cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA hoặc đột quỵ nhẹ).

Nguyên nhân gây bệnh Fabry

Đối với những người bị bệnh Fabry, vấn đề bắt đầu từ lysosome.

Lysosome là những túi nhỏ chứa enzyme bên trong tế bào giúp thực hiện công việc tiêu hóa hoặc phân hủy các chất sinh học. Chúng giúp làm sạch, loại bỏ và/hoặc tái chế vật liệu mà cơ thể không thể phân hủy và nếu không sẽ tích tụ trong cơ thể.

Thiếu hụt enzyme lysosome

Một trong những enzyme mà lysosome sử dụng để tiêu hóa các hợp chất được gọi là alpha-galactosidase A, hoặc alpha-Gal A. Trong bệnh Fabry, enzyme này bị khiếm khuyết, vì vậy bệnh Fabry còn được gọi là thiếu hụt alpha-Gal A. Enzyme này thường phân hủy một loại chất béo cụ thể, hoặc sphingolipid, được gọi là globotriaosylceramide.

Nhìn chung, một enzyme có thể bị khiếm khuyết và vẫn thực hiện một số chức năng bình thường của nó. Trong bệnh Fabry, enzyme khiếm khuyết này càng có thể thực hiện tốt chức năng của mình thì khả năng người đó có triệu chứng càng thấp. Người ta cho rằng, để có triệu chứng của bệnh Fabry, hoạt động của enzyme phải giảm xuống còn khoảng 25% chức năng bình thường.

Các biến thể của bệnh Fabry

Các dạng bệnh Fabry khác nhau được biết là xảy ra dựa trên mức độ hoạt động tốt hay kém của enzyme khiếm khuyết.

Ở những người mắc bệnh mà hiện được gọi là “dạng cổ điển” của bệnh Fabry, enzyme khiếm khuyết thực sự không hoạt động nhiều. Điều này dẫn đến sự tích tụ sphingolipid trong nhiều loại tế bào, do đó khiến các hợp chất lắng đọng trong nhiều loại mô, cơ quan và hệ thống. Trong những trường hợp thiếu hụt enzyme nghiêm trọng như vậy, các tế bào không thể phân hủy glycosphingolipid, đặc biệt là globotriaosylceramide, chất này tích tụ theo thời gian trong tất cả các cơ quan, gây ra tổn thương và tổn thương tế bào liên quan đến bệnh Fabry.

Ở các dạng bệnh Fabry khác, enzyme vẫn hoạt động bán thời gian hoặc với hoạt động bằng khoảng 30% bình thường. Các dạng bệnh này được gọi là “bệnh Fabry không điển hình” hoặc “bệnh Fabry khởi phát muộn” và có thể không được chăm sóc y tế cho đến khi một người đạt đến độ tuổi 40, 50 hoặc thậm chí nhiều thập kỷ sau đó. Trong những trường hợp này, vẫn có những tác động gây hại, thường là ở tim. Do đó, đôi khi bệnh được phát hiện tình cờ ở một người đang được đánh giá về các vấn đề tim không rõ nguyên nhân.

Mô hình di truyền của bệnh Fabry

Bệnh Fabry được di truyền theo cách liên kết với X, nghĩa là gen đột biến nằm trên nhiễm sắc thể X.

Bệnh này lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1898 bởi Tiến sĩ William Anderson và Johann Fabry, và cũng được gọi là “thiếu hụt alpha-galactosidase A”, liên quan đến enzyme lysosome bị mất hiệu lực do đột biến.

Nhiễm sắc thể X và Y có lẽ được biết đến nhiều nhất vì vai trò của chúng trong việc xác định giới tính của trẻ sơ sinh là nam hay nữ. Phụ nữ có hai nhiễm sắc thể X trong khi nam giới có một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y. Tuy nhiên, nhiễm sắc thể X và Y có nhiều gen khác ngoài những gen xác định giới tính của trẻ. Trong trường hợp bệnh Fabry, nhiễm sắc thể X mang gen khiếm khuyết mã hóa enzyme alpha-Gal A.

Những người mắc bệnh Fabry thừa hưởng một gen đột biến mã hóa enzyme alpha GAL nằm trên nhiễm sắc thể X từ bố mẹ ruột.

Bố mẹ có thể truyền gen đột biến gây bệnh Fabry cho con theo nhiều cách khác nhau:

• Đàn ông mắc bệnh Fabry truyền nhiễm sắc thể X của họ cho tất cả con gái của họ. Những người đàn ông bị ảnh hưởng không truyền gen bệnh Fabry cho bất kỳ người con trai nào của họ, vì theo định nghĩa, con trai nhận được nhiễm sắc thể Y của cha và không thể thừa hưởng bệnh Fabry từ cha.
• Khi một người phụ nữ có gen Fabry sinh con, có 50:50 khả năng cô ấy sẽ truyền nhiễm sắc thể X bình thường của mình cho đứa trẻ. Cũng có 50% khả năng mỗi đứa trẻ sinh ra từ một người phụ nữ có gen Fabry sẽ thừa hưởng nhiễm sắc thể X bị ảnh hưởng và có gen Fabry.

Chẩn đoán bệnh Fabry

Vì bệnh Fabry hiếm gặp nên việc chẩn đoán bắt đầu bằng việc nghi ngờ một cá nhân đang mắc bệnh. Các triệu chứng như đau dây thần kinh, không dung nạp nhiệt, giảm khả năng đổ mồ hôi, tiêu chảy, đau bụng, đốm da sẫm màu và nước tiểu có bọt có thể gợi ý bệnh Fabry.

Đục giác mạc mắt, sưng hoặc phù nề, và phát hiện bất thường về tim cũng có thể là manh mối. Tiền sử bệnh tim hoặc đột quỵ, trong bối cảnh bệnh Fabry, cũng có thể được xem xét ở những người được chẩn đoán muộn hơn.

Sau đó, chẩn đoán được xác nhận bằng nhiều xét nghiệm khác nhau, có khả năng bao gồm xét nghiệm enzyme và xét nghiệm phân tử hoặc di truyền. Trong trường hợp những người có tiền sử gia đình gợi ý mắc bệnh Fabry—các triệu chứng đường tiêu hóa không rõ nguyên nhân, đau chân tay, bệnh thận, đột quỵ hoặc bệnh tim ở một hoặc nhiều thành viên trong gia đình—việc sàng lọc toàn bộ gia đình có thể hữu ích.

Xét nghiệm enzyme

Ở nam giới nghi ngờ mắc bệnh Fabry, có thể lấy máu để xác định mức độ hoạt động của enzyme alpha-Gal A trong tế bào bạch cầu hoặc bạch cầu.

Ở những bệnh nhân mắc loại bệnh Fabry chủ yếu liên quan đến tim hoặc biến thể tim của bệnh Fabry, hoạt động của alpha-Gal A của bạch cầu thường thấp nhưng có thể phát hiện được, trong khi ở những bệnh nhân mắc bệnh Fabry cổ điển, hoạt động của enzyme có thể không phát hiện được.

Xét nghiệm enzyme này sẽ không phát hiện được khoảng 50% các trường hợp mắc bệnh Fabry ở những phụ nữ chỉ có một bản sao của gen đột biến và có thể không phát hiện được các trường hợp ở nam giới có các biến thể của bệnh Fabry. Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền vẫn được khuyến cáo trong mọi trường hợp để xác định càng nhiều thông tin càng tốt.

Xét nghiệm di truyền

Phân tích trình tự ADN mã hóa gen alpha-Gal A để tìm đột biến được thực hiện để xác nhận chẩn đoán bệnh Fabry ở cả nam và nữ. Phân tích di truyền thường quy có thể phát hiện đột biến hoặc biến thể trình tự ở hơn 97% nam và nữ có hoạt động alpha-Gal A bất thường. Cho đến nay, hàng trăm đột biến khác nhau trong gen alpha-Gal A đã được tìm thấy.

Sinh thiết

Sinh thiết tim thường không cần thiết ở những người có vấn đề về tim liên quan đến bệnh Fabry. Tuy nhiên, đôi khi có thể thực hiện sinh thiết tim khi có vấn đề với tâm thất trái của tim và chẩn đoán chưa rõ. Trong những trường hợp này, các nhà nghiên cứu bệnh học sẽ tìm kiếm các dấu hiệu lắng đọng glycosphingolipid ở cấp độ tế bào.

Trong một số trường hợp, các mô khác có thể được sinh thiết, chẳng hạn như da hoặc thận. Trong những trường hợp rất hiếm, bệnh Fabry được chẩn đoán tình cờ khi các bác sĩ tiến hành sinh thiết để tìm nguyên nhân gây suy cơ quan (thường gặp nhất là suy thận).

Điều trị bệnh Fabry

Không có cách chữa khỏi bệnh Fabry.

Thuốc giảm đau và các thuốc điều trị về dạ dày có thể làm giảm các triệu chứng. Có hai phương pháp điều trị bệnh Fabry có thể làm chậm quá trình tích tụ các chất béo với mục tiêu ngăn ngừa các vấn đề về tim, bệnh thận và các biến chứng đe dọa tính mạng khác:

Liệu pháp thay thế enzyme

Alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) là loại enzyme bị thiếu hụt ở những bệnh nhân mắc bệnh Fabry và việc điều trị cho những bệnh nhân mắc bệnh này chủ yếu liên quan đến việc thay thế loại enzyme bị thiếu hoặc mất này.

Nam giới mắc bệnh Fabry cổ điển thường được điều trị thay thế enzyme ngay từ khi còn nhỏ hoặc ngay khi được chẩn đoán, ngay cả khi triệu chứng vẫn chưa xuất hiện.

Những người mang gen bệnh là nữ và nam mắc bệnh Fabry không điển hình, hoặc các loại bệnh Fabry khởi phát muộn hơn, đối với những người có mức độ hoạt động của enzyme ổn định được bảo tồn, có thể được hưởng lợi từ việc thay thế enzyme nếu bệnh Fabry bắt đầu hình thành trên lâm sàng—tức là nếu hoạt động của enzyme giảm ảnh hưởng đến tim, thận hoặc hệ thần kinh. Các hướng dẫn hiện đại nêu rằng việc thay thế enzyme nên được cân nhắc và phù hợp khi có bằng chứng về tổn thương thận, tim hoặc hệ thần kinh trung ương do bệnh Fabry gây ra, ngay cả khi không có các triệu chứng Fabry điển hình khác.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt Replagal (agalsidase alfa), Fabrazyme (agalsidase beta) và Elfabrio (pegunigalsidase alfa) để điều trị bệnh Fabry. Mặc dù chúng chưa được so sánh cạnh nhau trong các nghiên cứu, nhưng chúng có vẻ có hiệu quả như nhau. Đây là những loại thuốc tiêm tĩnh mạch phải được truyền hai tuần một lần.

Hướng dẫn nhi khoa nêu rõ tầm quan trọng của liệu pháp thay thế enzyme sớm ở trẻ em mắc bệnh Fabry, nhấn mạnh rằng liệu pháp như vậy nên được cân nhắc ở nam giới mắc bệnh Fabry cổ điển trước khi trưởng thành, ngay cả khi họ không biểu hiện triệu chứng.

Liệu pháp chaperone đường uống

Chaperone là các phân tử nhỏ sửa chữa các enzyme alpha-GAL bị lỗi. Các enzyme được sửa chữa sau đó có thể phân hủy chất béo. Với liệu pháp này, bệnh nhân uống một viên thuốc (migalastat [Galafold®]) cách ngày để ổn định enzyme alpha-GAL bị lỗi. Thuốc này không hiệu quả với tất cả mọi người. Tùy thuộc vào đột biến gen cụ thể của người bệnh trong gen GLA, bác sĩ sẽ đánh giá họ có đủ điều kiện để điều trị bằng liệu pháp chaperone hay không.

Ngoài 2 phương pháp điều trị bệnh Fabry nêu trên, các nhà nghiên cứu đang tích cực phát triển một số liệu pháp mới bằng cách sử dụng kỹ thuật di truyền và công nghệ tế bào gốc.

Bệnh Fabry là một căn bệnh di truyền tiến triển. Các triệu chứng và nguy cơ biến chứng nghiêm trọng trở nên trầm trọng hơn theo tuổi tác. Những người mắc bệnh Fabry có nguy cơ cao hơn về các vấn đề đe dọa tính mạng có thể làm giảm tuổi thọ.

Nếu bạn hoặc người thân có những dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh Fabry, hãy liên hệ với phòng khám chuyên khoa hoặc bệnh viện đa khoa gần nhất để được các bác sĩ thăm khám và chẩn đoán cụ thể.